Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol trumm Drum Song Xuezhi enne 1 tuuri Jinsong 1 – Uus 1, 2
【Abstraktne】 Borosilikaatklaas on farmaatsiatööstuses laialdaselt kasutatav pakkematerjal ja lahusmahuti.Kuigi sellel on kõrge vastupidavuse omadused, nagu sile, korrosiooni- ja kulumiskindlus, võivad boorsilikaatklaasis sisalduvad metalliioonid ja silanoolirühmad siiski ravimitega suhelda.Keemiliste ravimite analüüsimisel kõrgsurvevedelikkromatograafia (HPLC) abil on tüüpiline süsteviaal boorsilikaatklaas.Uurides kolme kaubamärgi HPLC klaasviaalide mõju solifenatsiinsuktsinaadi, mis on nõrgalt aluseline ühend, stabiilsusele, leiti, et erinevate tootjate toodetud klaasviaalides esines adsorptsioon leeliselistele ravimitele.Adsorptsiooni põhjustas peamiselt protoneeritud amino ja dissotsiatiivse silanoolrühma interaktsioon ning suktsinaadi olemasolu soodustas seda.Vesinikkloriidhappe lisamine võib ravimit desorbeerida või sobiva koguse orgaaniliste lahustite lisamine võib adsorptsiooni takistada.Käesoleva töö eesmärk on tuletada ravimitesti tegevatele ettevõtetele meelde, et nad pööraksid tähelepanu leeliseliste ravimite ja klaasi koosmõjule ning vähendaksid andmete hälbeid ja kõrvalekalde uurimistööd, mis on tingitud teadmiste puudumisest klaaspudelite adsorptsiooniomaduste kohta. ravimianalüüsi protsess.
Märksõnad: solifenatsiinsuktsinaat, aminorühm, HPLC klaasviaalid, adsorb
Klaasi kui pakkematerjali eelisteks on siledus, lihtne eemaldamine ja korrosioonikindlus. Korrosioon, kulumiskindlus, mahu stabiilsus ja muud eelised, seetõttu kasutatakse seda laialdaselt farmaatsiarakendustes.Raviklaas jaguneb vastavalt selles sisalduvatele komponentidele naatriumkaltsiumklaasiks ja boorsilikaatklaasiks.Nende hulgas sisaldab lubjakiviklaas 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;borosilikaatklaas sisaldab 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O ja K2O ning 2% ~ 4% Al2O3.Borosilikaatklaasil on suurepärane keemiline vastupidavus, kuna enamiku Na2O ja CaO asemel kasutatakse B2O3
Selle teadusliku olemuse tõttu valiti see vedela ravimi põhimahutiks.Kuid boorSilikoonklaas võib isegi oma suure vastupidavuse korral ravimitega suhelda. On neli levinumat reaktsioonimehhanismi, mis on järgmised [1]:
1)Ioonivahetus: Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ klaasis läbivad ioonivahetuse lahuses oleva H3O+-ga ning toimub reaktsioon vahetatud ioonide ja ravimi vahel;
2) Klaasi lahustumine: fosfaat, oksalaat, tsitraadid ja tartraadid kiirendavad klaasi lahustumist ja põhjustavad silitsiide.ja Al3+ vabaneb lahusesse;
3) Korrosioon: ravimilahuses (EDTA) sisalduv EDTA võib komplekseeruda kahe- või kolmevalentsete ioonidega klaasis
4) Adsorptsioon: Klaasi pinnal on katkenud Si-O side, mis võib adsorbeerida H+
OH- moodustumine võib moodustada vesiniksidemeid teatud rühmadega ravimis, mille tulemusena ravim adsorbeerub klaasi pinnale.
Enamik kemikaale sisaldab nõrgalt aluselisi amiinrühmi. Keemiliste ravimite analüüsimisel kõrgsurvevedelikkromatograafiaga (HPLC) interakteerub tavaliselt kasutatav HPLC automaatse proovivõtu viaal, mis on valmistatud borosilikaatklaasist ja SiO- olemasolu klaasi pinnal, koos protoneeritud amiini rühmaga. , võimaldades ravimi tiheduse vähenemist, on analüüsitulemused ebatäpsed ja labori OOS (Spetsifikatsioonist väljas).Käesolevas aruandes on uurimisobjektina kasutatud nõrga aluselist (pKa on 8,88[2]) ravimit solifenatsiinsuktsinaati (struktuurvalem on näidatud joonisel 1) ning mitmete turul olevate merevaigukollasest boorsilikaatklaasist süsteviaalide mõju ravimianalüüsile. uuritakse., ja analüütilisest vaatenurgast leida lahendus selliste ravimite klaasile adsorptsioonile.
1.Testi osa
1.1 Materjalid ja seadmed katseteks
1.1.1 Varustus: Agilent High Efficiency UV-detektoriga
Vedelikkromatograafia
1.1.2 Katsematerjalid: Solifenacin suktsinaadi API tootis Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Solifenatsiini standard (99,9% puhtus) osteti USP-st.ARgrade kaaliumdivesinikfosfaat, trietüülamiin ja fosforhape osteti ettevõttelt China Xilong Technology Co., Ltd. Metanool ja atsetonitriil (mõlemad HPLC kvaliteediga) osteti ettevõttelt Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polüpropüleenist (PP) pudelid osteti firmalt ThermoS. ja 2 ml merevaigukollased HPLC klaaspudelid osteti firmadelt Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. ja Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (allpool on kasutatud A, B, C esindama vastavalt erinevaid klaasviaalide allikaid).
1.2HPLC analüüsimeetod
1.2.1 Solifenatsiinsuktsinaat ja solifenatsiini vaba alus: kromatograafia kolonn on fenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Fosfaatpuhvriga (kaaluge 4,1 g kaaliumdivesinikfosfaati, kaaluge 2 ml trietüülamiini, lisage see 1 liitrile ultrapuhtale veele, segage lahustumiseks, kasutage fosforhapet (pH reguleeriti väärtusele 2,5)-atsetonitriil-metanool (40:30:30) kui liikuv faas,
Joonis 1 Solifenatsiinsuktsinaadi struktuurivalem
Joonis 2. Sama solifenatsiinsuktsinaadi lahuse piikide pindalade võrdlus kolme tootja A, B ja C PP-viaalides ja klaasviaalides
kolonni temperatuur oli 30 °C, voolukiirus 1,0 ml/min ja süstimismaht 50 ml. Detekteerimise lainepikkus on 220 nm.
1.2.2 Merevaikhappe proov: kasutades liikuva faasina YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolonni, 0,03 mol/L fosfaatpuhvrit (pH on reguleeritud 3,2-ni fosforhappega)-metanooli (92:8) kiirus 1,0 ml/min, kolonni temperatuur 55 °C ja süstimismaht oli 90 ml.Kromatogrammid saadi 204 nm juures.
1.3 ICP-MS analüüsimeetod
Lahuses olevaid elemente analüüsiti Agilent 7800 ICP-MS süsteemiga, analüüsi režiimiks oli He režiim (4,3 ml/min), RF võimsus oli 1550 W, plasma gaasivoolu kiirus 15 l/min ja kandegaasi voolukiirus. oli 1,07 ml/min.Uduruumi temperatuur oli 2°C, peristaltilise pumba tõstmis-/stabiliseerimiskiirus 0,3/0,1 p/s, proovi stabiliseerimisaeg 35 s, proovi tõstmise aeg 45 s ja kogumissügavus 8 mm.
Proovi ettevalmistamine
Solifenatsiinsuktsinaadi lahus: valmistatud ülipuhta veega, kontsentratsioon on 0,011 mg/ml.
1.4.2 Merevaikhappe lahus: valmistatud ülipuhta veega, kontsentratsioon on 1mg/ml.
1.4.3 Solifenatsiini lahus: lahustage solifenatsiinsuktsinaat vees, lisati naatriumkarbonaat ja pärast lahuse muutumist värvitust piimjasvalgeks lisati etüülatsetaati.Seejärel etüülatsetaadi kiht eraldati ja lahusti aurustati, et saada solifenatsiin.Lahustage sobiv kogus solifenatsiininetanooli (etanool moodustab lõpplahuses m 5%) ja lahjendage seejärel veega, et valmistada lahus kontsentratsiooniga 0,008 mg/ml solifenatsiini (koos solifenatsiinsuktsinaadi lahusega, mis sisaldub lahuses sama mis solifenatsiin). kontsentratsioon).
Tulemused ja arutlus
················································· ··
2.1 Erinevate kaubamärkide HPLC-viaalide adsorptsioonivõime
Jaotage sama solifenatsiinsuktsinaadi vesilahus PP-viaalidesse ja samasse keskkonda süstiti teatud ajavahemike järel 3 marki automaatproovi võtmise viaali ning registreeriti põhipiigi piigi pindala.Joonisel 2 kujutatud tulemustest on näha, et PP-viaalide piigi pindala on stabiilne ja 44 tunni pärast peaaegu mingit muutust ei esine. Kuigi kolme marki klaasviaalide piigi pindala 0 tunni juures oli väiksem kui PP-pudelil. , ja tipu pindala väheneb säilitamise ajal jätkuvalt.
Joonis 3 Muutused klaasviaalides ja PP-viaalides hoitud solifenatsiini, merevaikhappe ja solifenatsiinsuktsinaadi vesilahuste piikide pindalades
Selle nähtuse edasiseks uurimiseks kasutage solifenatsiini, suktsinaathapet, solifenatsiinhappe ja suktsinaadi vesilahuseid tootja Band PP pudelite klaasviaalides, et uurida piigi pindala muutumist ajas ja samal ajal ka klaasi.
Kolm viaalides olevat lahust ühendati induktiivselt, kasutades elementide analüüsiks massispektromeetrit Agilent 7800 ICP-MSPlasma.Andmed joonisel 3 näitavad, et vesikeskkonnas olevad klaasist viaalid ei adsorbeerinud merevaikhapet, vaid adsorbeerisid solifenatsiinivaba alust ja solifenatsiinsuktsinaati.Klaasviaalid adsorbeerivad suktsinaati.Linatsiini sisaldus on tugevam kui solifenatsiini vaba aluse oma, alguses solifenatsiini suktsinaat ja solifenatsiini vaba alus klaasviaalides.PP-pudelites sisalduvate lahuste piikide pindalade suhted olid vastavalt 0,94 ja 0,98.
Üldiselt arvatakse, et silikaatklaasi pind suudab absorbeerida veidi vett, mida osa vett ühendab Si4+-ga OH rühmade kujul, moodustades silanoolrühmi Oksiidklaasi koostises ei suuda polüvalentsed ioonid peaaegu liikuda, kuid leelismetall (nagu nt. Na+) ja leelismuldmetallide ioonid (nagu Ca2+) võivad liikuda, kui tingimused seda võimaldavad, eriti leelismetalliioonidel on kerge voolata, need võivad vahetuda klaasi pinnale adsorbeerunud H+-ga ja kanduda üle klaasi pinnale, moodustades silanoolrühmi [3-4].Seetõttu võib H+ kontsentratsiooni suurenemine soodustada ioonivahetust, et suurendada silanoolirühmi klaasi pinnal.Tabel 1 näitab, et B, Na ja Ca sisaldus lahuses varieerub kõrgest madalani.on merevaikhape, solifenatsiinsuktsinaat ja solifenatsiin.
proov B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
vesi 2150 3260 20 Ei tuvastata 1280 4520
Merevaikhappe lahus 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenatsiinsuktsinaadi lahus 2656 5130 380 Ei tuvastata 2250 2010
solifenatsiini lahus 1834 2860 200 Ei tuvastata 2460 Ei tuvastata
Tabel 1 8 päeva klaasviaalides säilitatud solifenatsiinsuktsinaadi, solifenatsiini ja merevaikhappe vesilahuste elementkontsentratsioonid
Lisaks on tabelis 2 toodud andmetest näha, et pärast 24 h klaaspudelites hoidmist on lahustunud vedeliku pH tõusnud.See nähtus on ülaltoodud teooriale väga lähedane
Viaal nr Taastumine pärast 71 tundi klaasis hoidmist
(%) Taastumismäär pärast PH korrigeerimist
Viaal 1 97,07 100,35
Viaal 2 98,03 100,87
Viaal 3 87,98 101,12
Viaal 4 96,96 100,82
Viaal 5 98,86 100,57
Viaal 6 92,52 100,88
Viaal 7 96,97 100,76
Viaal 8 98,22 101,37
Viaal 9 97,78 101,31
Tabel 3 Solifenatsiinsuktsinaadi desorptsiooni olukord pärast happe lisamist
Kuna klaaspinnal olev Si-OH võib pH 2-12 vahel dissotsieeruda SiO-[5]-ks, samas kui solifenatsiin esineb happelises keskkonnas N Protonatsioon (solifenatsiinsuktsinaadi vesilahuse mõõdetud pH on 5,34, on solifenatsiini pH väärtus lahus on 5,80) ja erinevus kahe hüdrofiilse interaktsiooni vahel viib ravimi adsorptsioonini klaasi pinnal (joonis 3), solifenatsiin adsorbeerus aja jooksul üha enam.
Lisaks leidsid Bacon ja Raggon [6] ka, et neutraalses lahuses võivad hüdroksühapped, mille hüdroksüülrühm on karboksüülrühma suhtes asendis, soolalahused ekstraheerida oksüdeeritud räni.Solifenatsiinsuktsinaadi molekulaarstruktuuris on karboksülaadi positsiooni suhtes hüdroksüülrühm, mis ründab klaasi, SiO2 ekstraheeritakse ja klaas erodeerub.Seetõttu on pärast merevaikhappega soola moodustumist solifenatsiini adsorptsioon vees veelgi ilmsem.
2.2 Adsorptsiooni vältimise meetodid
Säilitusaeg pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabel 2 klaaspudelites solifenatsiinsuktsinaadi vesilahuste pH muutused
Kuigi PP-viaalid ei adsorbeeri solifenatsiinsuktsinaati, tekivad lahuse PP-viaalis hoidmise ajal muud lisandite piigid ja säilitusaja pikenemine suurendab järk-järgult lisandite piigi pindala, mis häiris põhipiigi tuvastamist. .
Seetõttu on vaja uurida meetodit, mis takistab klaasi adsorptsiooni.
Võtke 1,5 ml solifenatsiinsuktsinaadi vesilahust klaasviaali.Pärast 71-tunnist lahusesse asetamist oli taastumismäär madal.Lisage 0,1 M vesinikkloriidhapet, reguleerige pH väärtuseni ligikaudu 2,3 vastavalt tabelis 3 toodud andmetele. On näha, et taastumiskiirused normaliseerusid, mis näitab, et adsorptsiooni säilitusaja reaktsiooni saab inhibeerida madalama pH juures.
Teine võimalus on adsorptsiooni vähendada orgaaniliste lahustite lisamisega.Valmistati 10%, 20%, 30%, 50% metanooli, etanooli, isopropanooli, atsetonitriili kontsentratsiooniga 0,01 mg/ml Solifenacin suktsinaadi vedelikus.Ülaltoodud lahused pandi vastavalt klaasviaalidesse ja PP viaalidesse.Toatemperatuuril Selle stabiilsust uuriti näitab.Uurimine näitas, et liiga vähe orgaanilist lahustit ei saa adsorptsiooni takistada, samas kui orgaanilise lahusti liiga palju lahustit põhjustab lahusti toime tõttu põhipiigi ebanormaalse kuju.Merevaikhappe tõhusaks vältimiseks võib lisada ainult mõõdukaid orgaanilisi lahusteid. Solifenatsiini adsorbeerimine klaasile, 50% metanooli või etanooli või 30% ~ 50% atsetonitriili lisamine võib ületada ravimi ja viaali pinna vahelise nõrga koostoime.
PP viaalid Klaasviaalid Klaasviaalid Klaasviaalid Klaasviaalid
Säilitusaeg 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% atsetonitriil 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% atsetonitriil 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% isopropanool 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanool 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanool 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabel 4 Erinevate orgaaniliste lahustite mõju klaaspudelite adsorptsioonile
et solifenatsiinsuktsinaati hoitakse eelistatavalt lahuses.Tabeli 4 numbrid
On näidatud, et kui solifenatsiinsuktsinaati hoitakse klaasviaalides, kasutage
Pärast ülaltoodud näite orgaanilise lahusti lahuse lahjendamist suktsinaat klaasviaalides.Linatsiini piigi pindala 48 tunni jooksul on sama, mis PP viaali piigi pindala 0 tunni pärast.Vahemikus 0,98–1,02 on andmed stabiilsed.
3.0 järeldus:
Erinevat marki klaasist viaalid nõrga alusühendi merevaikhappe Solifenacin jaoks annavad erineva adsorptsiooniastmega, adsorptsiooni põhjustab peamiselt protoneeritud amiinirühmade interaktsioon vabade silanoolrühmadega.Seetõttu tuletab käesolev artikkel ravimitestimisega tegelevatele ettevõtetele meelde, et vedeliku säilitamisel või analüüsimisel tuleb kindlasti tähelepanu pöörata ravimi kadumisele, eelnevalt saab uurida sobivat lahjendi pH-d või sobivat lahjendi pH-d.Näiteks orgaaniliste lahustite puhul, et vältida põhiravimite ja klaasi koostoimet, et vähendada ravimianalüüsi andmete kallutatust ja sellest tulenevat kallutatust uurimisel.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmatseutilised ravimvormid – parenteraalsed ravimid: 3. köide: määrused, valideerimine ja tulevik.3. väljaanneCrc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 klaaside keemiline vastupidavus, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Silikaatklaaside dekaliseerimise kiirust määrav samm.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. PH ja ioontugevuse mõju IgG adsorptsioonitorudele.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Klaasi ja ränidioksiidi vastu suunatud rünnaku reklaamimine Citrateandi poolt
Muud anioonid neutraalses lahuses.J AM
Joonis 4. Interaktsioon solifenatsiini protoneeritud aminorühma ja dissotsieerunud silanoolrühmade vahel klaasi pinnal
Postitusaeg: 26. mai-2022